SP 2.4
Cariótipo e Síndromes; Gastrulação e Teratogênese

🧬 CARIÓTIPO – DEFINIÇÃO E FUNÇÃO

O que é?

O cariótipo é uma representação ordenada dos cromossomos de um indivíduo, geralmente obtida a partir de células em metáfase (ex: linfócitos do sangue periférico).

Como é feito?

1. Coleta de sangue
   
   

2. Estímulo para divisão celular com mitógenos
   
   

3. Interrupção na metáfase com colchicina
   
   

4. Coloração (ex: Giemsa – bandas G)
   
   

5. Visualização ao microscópio e organização dos cromossomos em pares
   
   

Para que serve?

• Diagnóstico de síndromes genéticas
  
  

• Identificar anomalias numéricas ou estruturais
  
  

• Investigação de infertilidade, abortos recorrentes, malformações, cânceres hematológicos, entre outros
  
  

🔢 ANOMALIAS CROMOSSÔMICAS

Numéricas

• Trissomias (1 cromossomo a mais)
  
  

• Monossomias (1 cromossomo a menos)
  
  

• Aneuploidias sexuais
  
  

Estruturais

• Deleções
  
  

• Duplicações
  
  

• Inversões
  
  

• Translocações (recíprocas ou robertsonianas)
  
  

🧠 PRINCIPAIS SÍNDROMES RELACIONADAS AO CARIÓTIPO

🟡 Síndrome de Down (Trissomia do 21)

• Cariótipo: 47,XX,+21 ou 47,XY,+21
  
  

• Causa: Trissomia livre (95%), translocação Robertsoniana (4%), mosaicismo (1%)
  
  

• Características:
  
  

  • Rosto achatado, fenda palpebral oblíqua, língua protrusa
    
    

  • Hipotonia neonatal
    
    

  • Deficiência intelectual leve a moderada
    
    

  • Cardiopatias congênitas (ex: canal AV comum)
    
    

  • Maior risco de leucemia e Alzheimer precoce
    
    

🟣 Síndrome de Turner (Monossomia do X)

• Cariótipo: 45,X
  
  

• Pode haver mosaicos (ex: 45,X/46,XX)
  
  

• Características:
  
  

  • Sexo feminino
    
    

  • Baixa estatura
    
    

  • Pescoço alado, tórax escudo
    
    

  • Amenorreia primária, ovários atróficos (disgenesia gonadal)
    
    

  • Infertilidade
    
    

  • Cardiopatias (ex: coarctação da aorta)
    
    

🔵 Síndrome de Klinefelter

• Cariótipo: 47,XXY (podem haver variantes: 48,XXXY)
  
  

• Características:
  
  

  • Sexo masculino
    
    

  • Testículos pequenos, ginecomastia
    
    

  • Infertilidade (azoospermia)
    
    

  • Estatura aumentada
    
    

  • Déficits de aprendizado e linguagem
    
    

🔴 Síndrome de Edwards (Trissomia do 18)

• Cariótipo: 47,XX,+18 ou 47,XY,+18
  
  

• Características:
  
  

  • Malformações múltiplas
    
    

  • Mãos fechadas com sobreposição dos dedos
    
    

  • Pé em "roqueiro"
    
    

  • Micrognatia, orelhas baixas
    
    

  • Cardiopatias congênitas
    
    

  • Expectativa de vida muito curta (geralmente < 1 ano)
    
    

⚫ Síndrome de Patau (Trissomia do 13)

• Cariótipo: 47,XX,+13 ou 47,XY,+13
  
  

• Características:
  
  

  • Fenda labial/palatina
    
    

  • Holoprosencefalia (sem separação dos hemisférios cerebrais)
    
    

  • Polidactilia
    
    

  • Malformações cardíacas
    
    

  • Grave atraso do desenvolvimento
    
    

  • Sobrevida muito curta
    
    

🧩 Outras alterações cromossômicas

🔹 Síndrome do Cri du Chat

• Deleção do braço curto do cromossomo 5 (5p-)
  
  

• Características:
  
  

  • Choro agudo semelhante a miado de gato
    
    

  • Microcefalia, face arredondada
    
    

  • Atraso no desenvolvimento
    
    

🔸 Síndrome do X Frágil (não visível no cariótipo comum)

• Mutação no gene FMR1 no cromossomo X (expansão de repetição CGG)
  
  

• Segunda causa genética mais comum de deficiência intelectual (após a Síndrome de Down)
  
  

• Mais frequente em meninos
  
  

• Orelhas grandes, face alongada, macro-orquidismo na puberdade

🧬 SÍNDROME DO SUPERMACHO (47,XYY)

🧪 Cariótipo:

• 47,XYY
  
  

• Presença de um cromossomo Y extra em indivíduos do sexo masculino.
  
  

🧠 Características clínicas:

• Sexo masculino
  
  

• Estatura acima da média
  
  

• Puberdade normal, geralmente fertilidade preservada
  
  

• Alguns podem ter:
  
  

  • Atraso leve na fala ou aprendizado
    
    

  • Dificuldades de comportamento (ex: impulsividade, déficit de atenção)
    
    

• Mito desatualizado: já foi associada erroneamente à maior agressividade ou criminalidade — isso não é comprovado cientificamente
  
  

🔍 Diagnóstico:

• Raramente feito ao nascimento
  
  

• Pode ser descoberto em investigação de atraso de aprendizado ou infertilidade leve
  
  

🧬 SÍNDROME DA SUPERFÊMEA (47,XXX)

🧪 Cariótipo:

• 47,XXX
  
  

• Presença de um cromossomo X extra em indivíduos do sexo feminino.
  
  

🧠 Características clínicas:

• Sexo feminino
  
  

• Fenótipo geralmente normal
  
  

• Estatura aumentada em alguns casos
  
  

• Pode haver:
  
  

  • Déficits leves de aprendizado
    
    

  • Dificuldades de fala ou linguagem
    
    

  • Fertilidade normal na maioria dos casos
    
    

• Muitas mulheres não sabem que têm a alteração (forma leve ou assintomática)
  
  

🔍 Diagnóstico:

• Muitas vezes incidental, durante exames genéticos por outros motivos

Isabel foi o primeiro bebê de Irene e Fábio, que eram bastante altos. A menina apresentou pés edemaciados (++/++++) durante os primeiros meses, e era muito pequena, embora fosse um bebezinho sadio, em geral. Desenvolveuse normalmente na infância, mas sempre era a menor de sua sala de aula. Aos 10 anos, a taxa de crescimento de seus colegas aumentara, e algumas de suas amigas até já haviam iniciado a puberdade. Embora Irene e Fábio não estivessem realmente preocupados, a enfermeira da escola sugeriu que Isabel fosse encaminhada a um pediatra, visto que sua baixa estatura parecia incomum em relação à estatura de seus pais. Ao exame clínico foi observado: baixa estatura, pescoço alado, linha posterior de implantação dos cabelos baixa, tórax alargado com aumento da distância entre os mamilos. Foi solicitada análise cromossômica por cariotipagem. Os resultados revelaram: 45X/46XX. Irene e Fábio não sabiam como eles não haviam percebido antes. Indagaram o geneticista quanto ao tratamento, o qual respondeu que o tratamento basicamente estava centrado nas manifestações clínicas associadas. Entre as estratégias adotadas, incluíram-se tratamento cirúrgico das malformações associadas (principalmente cardíacas), terapia de reposição com estrógenos (devido à disgenesia gonadal) e aconselhamento genético.

A. Qual a síndrome manifestada por Isabel? Justifique sua resposta baseada nos achados clínicos/laboratoriais.

Síndrome de Turner (mosaicismo 45,X/46,XX)

Justificativa:

• Achados clínicos clássicos:
  
  

  • Baixa estatura

  • Pescoço alado

  • Tórax em escudo (alargado, com mamilos afastados)

  • Implantação baixa dos cabelos na nuca

  • Edema em pés ao nascimento (linfedema)

• Atraso no desenvolvimento puberal, apesar de pais altos

• Análise cromossômica (cariótipo) revelou mosaicismo 45,X/46,XX, característico de uma forma leve da Síndrome de Turner
  
  

B. Há riscos de recorrência neste tipo de síndrome? Justifique sua resposta correlacionando com a etiologia da síndrome.

Síndrome de Turner (mosaicismo 45,X/46,XX)

Justificativa:

• Achados clínicos clássicos:

  • Baixa estatura

  • Pescoço alado

  • Tórax em escudo (alargado, com mamilos afastados)

  • Implantação baixa dos cabelos na nuca

  • Edema em pés ao nascimento (linfedema)
    
    

• Atraso no desenvolvimento puberal, apesar de pais altos

• Análise cromossômica (cariótipo) revelou mosaicismo 45,X/46,XX, característico de uma forma leve da Síndrome de Turner

C. Qual o tipo de alteração cromossômica ocorreu neste caso clínico?

Monossomia (aneuploidia).

D. Explique como foi realizada a análise cromossômica.

Análise cromossômica = Cariótipo

Passos principais:

1. Coleta de sangue periférico (normalmente)
   
   

2. Estímulo das células (linfócitos) para entrarem em divisão mitótica usando um mitógeno (ex: fitohemaglutinina)
   
   

3. Bloqueio da divisão na metáfase com colchicina, quando os cromossomos estão mais condensados e visíveis
   
   

4. As células são rompidas, os cromossomos são corados (ex: com Giemsa – banda G)
   
   

5. Os cromossomos são organizados em pares e analisados quanto a número e estrutura
   
   

6. No caso de Isabel, foram observadas linhagens celulares diferentes, revelando o mosaicismo 45,X / 46,XX.

🧬 O que é a Síndrome de Jacobs?

É uma alteração cromossômica numérica dos cromossomos sexuais, em que o indivíduo do sexo masculino possui um cromossomo Y extra:

✅ Cariótipo:

47,XYY

🔍 Como acontece?

• Ocorre por nondisjunction (não disjunção) durante a meiose II paterna
  
  

• Não é herdada — é uma mutação esporádica
  
  

• Acontece em aproximadamente 1 a cada 1.000 nascimentos masculinos
  
  

🧠 Características clínicas

A maioria dos meninos com XYY apresenta desenvolvimento normal e pode nem saber que possui a síndrome. Em alguns casos, pode haver:

GASTRULAÇÃO

🔹 O que é?

A gastrulação é o processo pelo qual o embrião passa de duas para três camadas germinativas: ectoderma, mesoderma e endoderma.

🔹 Quando ocorre?

Na 3ª semana do desenvolvimento embrionário.

🔹 Etapas principais:

1. Formação da linha primitiva: surge na região caudal do epiblasto.
   
   

2. Invaginação celular: células do epiblasto migram através da linha primitiva.
   
   

3. Formação das três camadas germinativas:
   
   

   • Endoderma: células que substituem o hipoblasto.
     
     

   • Mesoderma: células que se alojam entre epiblasto e endoderma.
     
     

   • Ectoderma: células que permanecem no epiblasto.
     
     

🔹 Resultado:

Forma-se o disco embrionário trilaminar, base para todos os tecidos e órgãos do corpo.

TERATOGÊNESE

🔹 O que é?

Teratogênese é o processo pelo qual agentes externos (teratógenos) causam anomalias congênitas no desenvolvimento do embrião ou feto.

🔹 Exemplos de teratógenos:

• Drogas (ex: talidomida, isotretinoína)
  
  

• Álcool (síndrome alcoólica fetal)
  
  

• Infecções (ex: rubéola, toxoplasmose)
  
  

• Radiação
  
  

• Deficiências nutricionais (ex: ácido fólico)
  
  

🔹 Período crítico:

• 3ª à 8ª semana (período embrionário): quando os órgãos estão sendo formados – maior risco de malformações graves.
  
  

• Antes da 3ª semana: pode causar morte embrionária.
  
  

• Após 8ª semana: maior risco de alterações funcionais ou menos graves.
  
  

🔹 Fatores que influenciam a teratogênese:

• Dose e tempo de exposição ao agente
  
  

• Genética materna e fetal
  
  

• Natureza do teratógeno
  
  

🧪 Exemplos de Teratógenos e Suas Consequências

1. Talidomida

• Uso: Medicamento usado para enjoo na gravidez (década de 1950-60).
  
  

• Consequência: Focomelia (membros encurtados ou ausentes), malformações de orelhas, olhos, coração.
  
  

2. Álcool (Síndrome Alcoólica Fetal)

• Uso: Ingestão de bebidas alcoólicas na gravidez.
  
  

• Consequência: Microcefalia, retardo mental, alterações faciais características (filtro nasal liso, lábio superior fino), atraso no crescimento.
  
  

3. Isotretinoína (Roacutan®)

• Uso: Tratamento para acne severa.
  
  

• Consequência: Malformações do sistema nervoso central, coração, face, ouvidos, e risco de aborto espontâneo.
  
  

4. Anticonvulsivantes (ex: fenitoína, ácido valpróico)

• Uso: Tratamento de epilepsia.
  
  

• Consequência: Síndrome hidantoína fetal, com retardo no crescimento, dismorfismos faciais, defeitos cardíacos.
  
  

5. Toxoplasmose (infecção congênita)

• Agente: Toxoplasma gondii
  
  

• Consequência: Tríade clássica: hidrocefalia, calcificações intracranianas e coriorretinite.
  
  

6. Rubéola congênita

• Agente: Vírus da rubéola.
  
  

• Consequência: Catarata congênita, surdez, cardiopatia congênita (PCA – persistência do canal arterial).
  
  

7. Diabetes materna mal controlada

• Agente: Hiperglicemia materna.
  
  

• Consequência: Macrossomia fetal, defeitos cardíacos, defeitos de tubo neural, síndrome da regressão caudal.
  
  

8. Radiação ionizante

• Exposição: Raios X em altas doses (especialmente nas primeiras semanas).
  
  

• Consequência: Microcefalia, retardo mental, deformidades esqueléticas.

A. Quais são as camadas do disco bilaminar?
O disco bilaminar é formado por duas camadas de células:

1. Epiblasto – camada superior, formada por células colunares.
   
   

2. Hipoblasto – camada inferior, formada por células cúbicas.

B. Como se forma o saco vitelino?

O saco vitelino primitivo se forma quando células do hipoblasto migram e revestem internamente a cavidade do blastocisto, formando a membrana exocelômica (de Heuser).

Mais tarde, com o surgimento do mesoderma extraembrionário e reorganizações, o saco vitelino primitivo é substituído pelo saco vitelino definitivo, menor e funcional.

C. Como se forma a gástrula?

A gástrula se forma durante o processo de gastrulação, que transforma o disco bilaminar em um disco trilaminar, com três folhetos germinativos:

1. Linha primitiva aparece no epiblasto.
   
   

2. Células do epiblasto migram pela linha primitiva:
   
   

   • As primeiras substituem o hipoblasto e formam o endoderma.
     
     

   • As seguintes formam o mesoderma.
     
     

   • As que permanecem no epiblasto formam o ectoderma.
     
     

Esse processo define a gástrula, que contém os três folhetos: ectoderma, mesoderma e endoderma.